红细胞置换的临床应用
（一）巴贝虫病
1.概述
巴贝虫病是由红细胞内原生动物引起的蜱媒传染病。该病通常通过硬蜱叮咬由动物宿主传播给人类，流行季节是5月至10月。也可通过输注污染的血液制品（通常为无症状性献血者的红细胞）和母婴传播而感染巴贝虫病。潜伏期通常为1～3周，据报告，经输血传播时潜伏期更长（通常6～9周）。巴贝虫病有3种特殊类型的表现：
①无症状性感染：可持续数月至数年。
②轻中度疾病，最常见，其特点是不适和乏力缓慢出现，随后出现间断性发热和以下症状中的一种或多种，如寒战、出汗、厌食、头痛、肌痛、关节痛和咳嗽。患者常有血小板减少和贫血。疾病通常持续几周至几个月，少数情况下恢复期延长，不论是否治疗，可持续一年以上。
③重度疾病：通常见于有潜在免疫抑制性情况的人，如HIV、恶性肿瘤、使用免疫抑制药物和脾切除术后。其他风险因素包括：年龄≥50岁和同时有莱姆病。重度疾病的症状包括急性呼吸衰竭、弥散性血管内凝血(DIC)、充血性心力衰竭、急性肝肾衰竭，以及溶血性贫血。据认为，细胞因子生成过多是引起重度巴贝斯病的主要原因，而且，细胞因子生成过多所致组织病理出现变化可引起明显的终末器官损害，还可导致持续性复发性疾病和死亡（临床病例全因死亡率＜1%，输血传播的病例约为10%）。诊断该病需要实验室检测。具体诊断方法包括用显微镜识别吉姆萨染色的薄血涂片中的生物，使用PCR和/或进行血清学检测。检测到IgM表示近期感染，IgG效价1∶1 024或以上通常表明感染活动期或有近期感染。正常宿主内有1%～10%的红细胞被寄生，但很少超过5%。已有研究表明，免疫受损宿主中寄生虫血症高达85%。
2.治疗
中度疾病主要采用抗生素治疗。大多数患者可以使用阿托伐醌和阿奇霉素7～10天成功治疗。硫酸奎宁和克林霉素联合用药有效，但不良反应多。对于重度疾病，硫酸奎宁和克林霉素联合用药7～10天。红细胞置换适用于重度寄生虫血症的巴贝虫病患者(≥10%)，或者有显著的伴随疾病如明显溶血、DIC、肺部、肾脏或肝脏功能低下的患者。对于持续性复发性疾病，抗生素治疗时间应至少6周，最近一次血涂片出现阳性结果后至少2周。
3.红细胞置换的应用
治疗性血液成分单采的理论依据红细胞置换治疗可能通过三种机制影响病程。首先，红细胞置换治疗通过物理方法清除感染的红细胞，同时用未感染的红细胞替换感染的红细胞，从而有助于降低寄生虫血症水平。其次，红细胞置换治疗通过清除僵硬的感染的细胞，减少红细胞与血管内皮黏附所引起的微循环阻塞和组织缺氧。最后，清除溶血过程产生的细胞因子，包括INF-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、一氧化氮和凝血活酶物质。这些化合物可诱发肾脏衰竭和DIC。红细胞置换治疗相比于抗生素治疗的最大优点是治疗效果迅速。对于重度病例，红细胞置换治疗的益处可能大于该治疗程序的风险（主要为暴露多次红细胞输注）。自动化的血液成分置换设备计算达到程序操作后所需血细胞比容、剩余红细胞百分数所需要的红细胞量，并推测最终寄生虫负荷估值。单次双倍血容量红细胞置换可减少患者剩余红细胞百分数至大约原水平的10%～15%。也有报告描述了抗生素治疗和/或红细胞置换失败的危重患者使用TPE的情况。对于重度凝血病患者，可通过全血交换或TPE将血浆整合到置换液中。
①治疗体积：1～2个红细胞容积；
②频率：单次操作，但可重复；
③置换液：去白细胞的红细胞；
④持续时间和停用/操作次数：提示进行红细胞置换治疗的寄生虫血症的具体水平尚不清楚。最常用的原则是10%，还包括重度症状。为使治疗效果最大而必须达到的寄生虫血症水平尚不清楚。达到＜5%残余寄生虫血症后通常停止治疗。是否需要重复进行红细胞置换取决于前一次置换治疗后寄生虫血症水平和临床情况（持续存在的症状和体征）。
（二）红细胞生成性原卟啉病
1.概述
红细胞生成性原卟啉病(erythropoietic protoporphyria,EPP)是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，特征是亚铁螯合酶活性低下。亚铁螯合酶是线粒体内的一种酶，参与血红素的生物合成。大多患者是一种常见低表达的FECH基因的复合杂合子(IVS3-48T＞C)突变，导致FECH继发性功能丧失。该酶将铁离子催化插入原卟啉环，进而产生血红素。在骨髓网织红细胞中亚铁螯合酶的活性下降，导致红细胞中的原卟啉沉积，进而引起血浆、皮肤、肝细胞、胆汁和粪便中的原卟啉水平升高。病理生理学与X连锁的ALAS2基因获得性突变类似，ALAS2基因编码血红素合成途径的第一个酶，该病名为X连锁原卟啉病(XLP)。EPP和XLP的临床表现均为皮肤对阳光的高度敏感，孩童时期的EPP和XLP患者在日光照射数分钟后即可出现皮肤疼痛、发红和搔痒等症状。皮肤症状是由于原卟啉分子被可见光激活引起，主要是波长约400nm的蓝紫色光，可产生活性氧，并与其他蛋白质、脂质和DNA等生物活性分子相互作用。原卟啉亲脂性，难以水溶，不经尿液排泄，主要是通过肝脏清除经胆汁分泌。20%～30%的患者有轻度肝胆疾病。肝脏损伤主要归咎于不水溶的原卟啉在胆小管的沉淀，以及原卟啉引起的氧化应激。＜5%的患者出现严重胆汁淤积肝衰竭，伴FECH双等位基因功能丧失的XLP或EPP的患者出现此并发症的风险更高。除少部分有晚期肝病的患者外，其他患者的预期寿命不会缩短。
2.治疗
治疗EPP和XLP患者的光敏感主要是避免日照、穿防护服和涂抹防晒霜，防止皮肤损伤。β胡萝卜素对部分患者有帮助，但会导致皮肤变黄。最近，促黑素类似物Afamelanotide被证明可以提高患者的生活质量和延长患者在光照下的无痛时间，在欧洲已被批复使用，但美国食品药品监督管理局(FDA)尚未批准使用。中度患者口服熊去氧酸以减少胆汁内原卟啉沉积，用考来烯胺（消胆胺）处理原卟啉的肝肠循环。此外，也可使用口服抗氧化剂（维生素C和N-乙酰半胱氨酸）。胆汁淤积性肝衰竭在EPP和XLP中少见，最佳治疗方式仍不明了。当前的治疗主要是降低血浆中原卟啉的水平或减少氧化应激损伤，可使用治疗轻中度肝病的药物。对于伴肝衰竭的患者，肝移植可以重建肝功能，但并未纠正红细胞生成细胞中的酶缺陷，因此大多数患者出现复发。造血干细胞移植可根治红细胞缺陷，并可纠正部分患者的肝衰竭。已有病例报道介绍了造血干细胞移植单独或联合肝移植治疗成功。
3.红细胞置换的应用
急性肝衰竭过程中进行TPE或红细胞置换的目的是降低血浆中的原卟啉水平，防止在肝脏内沉积[插图]。TPE还可以清除胆汁酸从而缓解皮肤瘙痒。可采用多次TPE联合静脉内输入红细胞。红细胞中的原卟啉水平降低，血浆内的水平也随着降低。有研究者推测红细胞或许可以像一个贮存池一样吸收过多的血浆原卟啉，因此可以考虑用红细胞置换来降低血浆原卟啉水平。不管是TPE或红细胞置换单独或合用，对晚期患者似乎都有帮助，而病例报道支持患者在肝移植或造血干细胞移植前先接受TPE和/或红细胞置换。这些治疗手段是否在疾病早期阶段和在原卟啉沉积导致广泛组织损伤之前就能带来益处，目前还不清楚，有待进一步的研究。红细胞置换中，一般要求将患者的病理性红细胞控制到原水平的25%～30%，且置换过程中患者需避免光照。TPE治疗时，采用1～1.5个血浆容量，每1～3天进行1次，利用白蛋白或血浆作为置换液。红细胞置换时，采用1～1.5个红细胞容量，每周置换3次。
（三）疟疾
1.概述
疟疾是一种由间日疟原虫、卵形疟、三日疟或恶性疟引起的经节肢动物媒介生物传播的原虫感染。尽管全球死亡率已有所降低，但每年疟疾所致死亡仍然有500 000例。非洲地区恶性疟患者、孕妇、未免疫的旅行者、HIV/AIDS患者以及5岁以下儿童中死亡率最高。疟原虫生命周期的红细胞内期导致了很多病理疾病表现。寄生虫血症导致红细胞僵硬和聚集、微血管阻塞、溶血症以及炎性细胞和细胞因子激活。恶性疟引起了大部分严重疟疾病例，表现为高度(＞5%)寄生虫血症伴或不伴单器官或多系统功能障碍，包括意识受损、惊厥发作、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、休克、DIC、急性肾衰竭、血红蛋白尿、黄疸、重度贫血Hb＜50g/L、酸中毒和低血糖症。严重恶性疟疟疾的死亡率为5%～20%。因为多达10%的未免疫旅行者感染恶性疟后出现严重并发症，针对有明确旅行史的有症状患者应立即评估和治疗。
2.治疗
疟疾治疗的依据为患者的临床状态、涉及的恶性疟种类和根据所在疫区预测的耐药模式。严重疟疾应立即给予葡萄糖酸奎尼丁静脉注射治疗，病情稳定时改用口服奎宁-联合药物治疗。对于不耐受或禁忌奎尼丁的患者或者治疗48小时寄生虫血症＞10%的耐药患者，可通过静脉青蒿琥酯进行治疗。伴更严重贫血、血氧不足、高寄生虫血症、神经系统表现或代谢功能紊乱的恶性疟，尤其是在儿童、脾切除或免疫低下的个体中，需要积极的胃肠外抗疟疾药治疗。通常需要重症监护支持。
3.红细胞置换的应用
给予重症高寄生虫血症(＞10%)患者全血或红细胞置换，通过清除受感染的红细胞从而减少寄生虫数量和调节细胞粘连，从而改善血液流变特性、毛细血管灌注和微循环血流量。全血置换在理论上还可减少致病性体液介质，例如寄生虫及宿主毒素、溶血性代谢产物和细胞因子。一些病例报道描述重度恶性疟疾患者联合全血或红细胞置换与静脉奎尼丁疗法时出现快速临床改善和寄生虫清除时间改善。但是，青蒿琥酯单药治疗时寄生虫清除时间快速且与红细胞置换的结果相似。英国2007疟疾治疗指南建议寄生虫密度＞10%的重症患者可考虑红细胞置换。考虑到适应证、获益、危险和实用技术细节缺乏共识，WHO并未针对换血疗法提出任何建议。红细胞置换常采用1～2个红细胞体积的置换量，单次两倍红细胞容量的红细胞置换可将患者体内的病理红细胞减少约85%～90%，置换频率为1～2次治疗，置换液为红细胞，最好是去白细胞红细胞。患者临床症状显著改善且/或＜1%残余寄生虫血症后停止治疗。
（四）红细胞同种免疫性疾病
1.概述
红细胞同种异源免疫是红细胞输血的并发症。含有红细胞同种抗体的患者存在溶血性输血不良反应的风险。对于女性而言，同种免疫还可能导致胎儿和新生儿的溶血性疾病(HDFN)。在HDFN中，母体IgG穿过胎盘，引起胎儿红细胞溶血，导致胎儿贫血，严重时会导致胎儿水肿并死亡。通常严重的HDFN由抗-D抗体引起，但也可能是由其他同种抗体引起的（例如，抗-K，抗-C/-c，抗-E，抗-PP1Pk和抗-M抗体）。HDFN严重程度随妊娠次数增加。
2.治疗
为患者输注ABO和RhD兼容的红细胞，可预防RhD同种免疫[插图]。为了减轻接受RhD阳性红细胞的育龄女性中抗-D抗体形成的风险，可通过红细胞置换和/或Rh免疫球蛋白(RhIg)进行预防。红细胞置换可减少RhD阳性红细胞的数量，但常规使用RhIg治疗更为简便。当RhD阴性女性输注RhD阳性红细胞后，应在RhD阳性红细胞暴露后72小时内进行RhIg治疗。RhIg计量推荐18μg/ml RhD阳性红细胞。
3.红细胞置换的应用
红细胞置换的目标是将循环的RhD阳性红细胞降低到可以使用RhIg治疗的水平。当RhD阳性红细胞的数量较大时（通常≥循环红细胞量的20%），应考虑进行红细胞置换。红细胞置换量为1～2个红细胞容量，频率为每周1～3次，置换液常选择RhD阴性红细胞。
（五）急性镰状细胞病
1.概述
急性镰状细胞病(sickle cell diseases,SCD)因β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替代导致出现异常镰状血红蛋白(HbS)所致。HbS脱氧合后发生聚合，导致红细胞僵硬变形，阻塞微血管，造成组织缺氧和梗死。HbS红细胞半衰期缩短（约10～20天），导致慢性溶血性贫血。SCD总死亡率为2.6%（0.5/100人年），多在发病后1～3年，患者平均寿命≥50岁。死亡的首要原因为脓毒症、急性胸部综合征(ACS)、卒中、急性多器官衰竭、及肺动脉高压症。在无预防治疗的情况下，缺血性卒中可高达10%（有明显症状的卒中）或20%～35%（静息性卒中）。ACS指的是血氧饱和度突然下降，X线胸片肺部浸润性改变，通常伴发热、呼吸急促、咳嗽和胸痛。在2～5岁幼儿中发病率最高。ACS可能是因肺部血管中出现镰刀状红细胞所致，可以是特发性，或与感染、肺梗死或脂肪栓塞有关。近35%男性患者可出现阴茎异常勃起（疼痛性持续勃起＞4小时）。SCD其他急性临床表现还包括多器官功能衰竭和一过性红细胞发育不全。
2.治疗
卒中一级和二级预防使得卒中发生率明显降低，但存在剩余风险。当患者出现神经和精神症状，应进行紧急CT/MRI检查。如果证实为卒中，应进行紧急红细胞置换。ACS的治疗包括使用抗生素（头孢菌素、大环内酯类）、吸氧（氧饱和度≥95%）和密切监护。如血红蛋白小于90g/L并降低大于10g/L，可输注红细胞。如发病急骤或病情进展（氧饱和度≤90%），可紧急进行红细胞置换。阴茎异常勃起者可大量输液和麻醉，如症状未改善可请泌尿科医师会诊。如需手术，可在术前输注红细胞。已有小型研究表明，红细胞置换可在24～48小时内缓解阴茎异常勃起。如血管阻塞性危象影响肺部、肝脏和肾脏，可能会出现多器官功能衰竭危及生命。处理包括紧急病情评估和维持重要脏器功能（吸氧，血液透析），红细胞输注或置换。
3.红细胞置换的应用
在出现急性SCD临床表现后，应根据患者的病情、是否有条件进行治疗性单采、建立静脉通路、能否尽快获得血液制品等来决定使用红细胞输注或是红细胞置换。红细胞置换可以更快速有效地清除含异常血红蛋白的红细胞。如患者有初次卒中，红细胞置换与红细胞输注相比，卒中复发率更低[21%(8/38)vs 57%(8/14)]。红细胞置换的副作用包括中心静脉导管相关性血栓和出血，这可通过颈内静脉而非股静脉导管来减少。红细胞置换的量需根据要降低的HbS目标值进行计算，一般要求置换后能使HbS占比小于30%，且置换结束后的血细胞比容控制在0.30±0.03水平，以避免高黏滞血症。一般采用单次置换即可，利用不含HbS的去白细胞红细胞作为置换液，并尽量对抗原（如抗原C、c、E、e、K）进行匹配。
（六）ABO不相合造血干细胞移植
1.概述
ABO血型主侧不合是指受者体内存在抗供者A和/或B血型抗原的天然抗体，可能引起移植造血祖细胞(HPC)制品中的红细胞出现急性溶血。通过动员外周血单采收集的HPC[HPC(A)]含有红细胞量少（Hct 0.02～0.05，红细胞的总容量＜20ml），导致的急性溶血征象/症状并不常见。相比之下，骨髓HPC[HPC(M)]含有25%～35%的红细胞，当受者的同种抗体效价＞1∶16时，急性溶血反应较为常见。输入脐带血后出现急性溶血反应比较罕见，取自脐带血的冷冻HPC通常在低温贮藏前或解冻后需清洗以去除过多的红细胞，这个过程中也会将溶血产物清除，在此情况下少有急性溶血发生。ABO血型次侧不合时，HPC供者中的血浆存在抗受者A和/或B型抗原的抗体。当供者同种抗体效价大于1∶128且血浆量超过200ml时，这些HPC可能引起受者红细胞发生急性溶血。另一次要ABO血型不合的临床风险为出现迟发性潜在致死性重度同种免疫性溶血，通常发生在HPC输注后7～10天。过客淋巴细胞综合征(PLS)是由供者B淋巴细胞针对宿主A或B型抗原产生抗体应答引起的。
2.治疗
在血型主侧不合中，可通过清除HPC中的红细胞或者通过降低受者同种抗体效价来避免急性溶血。通常将新鲜供者红细胞的总输注量限制到10～40ml。受者大多通过TPE或IA减少受者同种抗体。在供者同种抗体效价大于1∶128和HPC血浆量＞200ml的ABO血型次侧不合的移植中，减少血浆以预防受者发生红细胞溶血。血浆的减少并不会降低HPC中B淋巴细胞的含量，也不会减少PLS的发生率。PLS不可预测，因此希望通过积极的输血支持或使用O型红细胞进行红细胞置换来管理，以减少供者不相容红细胞的体积。PLS曾偶尔利用TPE进行治疗，以快速降低患者体内的同种抗体效价。
3.红细胞置换的应用
对于ABO血型主侧不合移植，在输入HPC前通过TPE减少受者的同种抗体水平，使用与供者和受者均相合的白蛋白或血浆加白蛋白作为置换液，采用1～1.5个血浆容量每日进行置换。将受者的IgM或IgG抗体效价控制在1∶16以下。对于ABO血型次侧不合移植，预防性红细胞置换可有效减少宿主红细胞的数量。当宿主残留红细胞量为35%或更低时可显著减轻患者发生的迟发性溶血的风险。红细胞置换使用O型红细胞作为置换液，采用1～1.5个红细胞容量进行一次性置换。
