胎盘雌激素合成中的母胎相互作用

胎盘虽然能够利用胆固醇从头合成孕激素，但胎盘缺乏转化孕激素为雌激素的关键酶，即细胞色素酶P450c17，此酶具有对类固醇结构中C17位羟化酶和侧链裂解酶的双重活性，P450c17羟化产生的17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮P450c17继续裂解成为脱氢表雄酮和雄烯二酮，这些雄性激素进一步在芳香化酶的作用下转化为雌激素。所以，胎盘雌激素的合成必须依赖于母体和胎儿肾上腺来源的脱氢表雄酮。 

 胎儿肾上腺的结构和功能上均不同于成年人。成年人肾上腺皮质和髓质结构明显，肾上腺皮质和髓质分别占肾上腺体积的72%和28%。肾上腺皮质由外层向内层可以分为球状带、束状带和网状带，分别占皮质部分的15%、50%和7%。球状带细胞分泌盐皮质激素；束状带主要分泌糖皮质激素；网状带分泌少量的性激素。 

 胎儿肾上腺的体积较大，在孕期发育的一定阶段甚至大于肾脏，其结构和功能与成年人肾上腺的结构和功能相比存在较大差异。胎儿肾上腺的髓质部分不明显，主要为皮质。皮质细胞的形态和组成有其自身的特点。胎儿肾上腺皮质也可以分为三层，由外向内分别为永久带（definitivezone）、过渡带（transitionalzone）和胎儿带（fetalzone），并以胎儿带为主。胎儿肾上腺皮质的内分泌功能主要是由胎儿带行使的，所分泌的激素与成年人截然不同，主要分泌脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）。胎儿带分泌的雄激素作为胎盘合成雌激素的前体被转运到胎盘用于合成雌激素。 

 实验研究发现，妊娠第8周时，在母体血浆就可以检测到雌三醇，提示胎儿肾上腺此时已经具有合成雌三醇前体DHEAS的能力。妊娠第12周时，母体血浆雌三醇浓度增加了接近100倍，说明此时胎儿肾上腺合成DHEAS的能力已经非常强，这与此时胎儿垂体开始分泌ACTH，并促进胎儿肾上腺皮质胎儿带的迅速增生相一致。至妊娠中期时，胎儿肾上腺每天分泌的DHEAS约100mg。以后分泌量逐渐增加，足月时每天分泌量可以达到200mg。 

 研究发现，在妊娠早期、中期和晚期胎儿肾上腺的三条带中都含有P450scc，说明胎儿肾上腺在妊娠早期就具有利用胆固醇合成类固醇激素的能力。除了P450scc外，与DHEAS合成有关的P-450c17也存在于妊娠早期胎儿肾上腺的胎儿带和过渡带。这进一步说明在妊娠早期胎儿肾上腺就可以利用胆固醇合成DHEAS，而且主要是由胎儿带合成和分泌的。有趣的是，3β-HSD在胎儿肾上腺出现得很晚，妊娠早、中期胎儿肾上腺不存在3β-HSD，直到妊娠晚期才在胎儿肾上腺永久带和过渡带出现3β-HSD，说明妊娠早、中期的胎儿肾上腺不具备利用胆固醇合成醛固酮和皮质醇的能力。但由于妊娠早、中期P-450c21和P-450c11就出现在胎儿肾上腺，因此胎儿肾上腺在妊娠早、中期可以利用胎盘来源的孕酮合成皮质醇。 

 妊娠期母体血液的DHEAS来源于何处呢？一般认为肾上腺为DHEAS的主要来源，但妊娠期母体肾上腺DHEAS的合成并不像胎盘雌激素的合成随孕期逐渐增加，说明母体肾上腺可能不是DHEAS的主要来源。由于怀有无脑畸形胎儿的孕妇胎盘雌激素的合成大大减少，脐带血DHEAS的浓度又很高，而且灌流入脐带动脉的DHEAS可被胎盘迅速转化为17β-雌二醇和雌酮，根据以上证据人们提出，胎儿肾上腺皮质可能是胎盘雌激素前体DHEAS的主要来源。事实上，母体和胎儿来源的DHEAS对胎盘雌二醇的合成同等重要。现在已经明确，妊娠晚期胎盘合成的17β-雌二醇中，50%来源于母体肾上腺提供的DHEAS，50%来源于胎儿肾上腺提供的DHEAS。值得指出的是，比较低级的灵长类如猴和狒狒妊娠期血液循环中的雌激素是以雌二醇为主，而高级灵长类如大猩猩、黑猩猩及人类妊娠期血液循环的雌激素主要是雌三醇。 

 一般认为雌三醇是由雌酮和雌二醇转化而来的，雌二醇C16位的羟基化是转化为雌三醇的关键一步。非孕期正常妇女尿液的雌三醇与雌酮和雌二醇之间的比例为1∶1。孕妇尿液中雌三醇与雌酮和雌二醇之间的比例为10∶1，接近妊娠足月时这一比例进一步升高，提示妊娠时雌二醇C16位的羟基化增多。但胎盘并无羟化雌二醇的功能，妊娠期雌三醇可能有以下三个来源：①由胎盘合成的雌酮和雌二醇先进入胎儿体内，由胎儿转化为雌三醇，然后再进入母体循环；②胎盘合成的雌酮进入胎儿体内，由胎儿转化为16α-雌酮后，再由胎盘还原为雌三醇；③胎儿和母体血液中存在一种可以作为胎盘合成雌三醇的前体的化合物即16α-羟基-C19-类固醇。虽然妊娠期这三条途径都存在，但以第三条合成途径为主。注射入母体血液的放射性核素标记物16α-羟基脱氢表雄酮及其硫酸酯可以被胎盘迅速转化为雌三醇。母体和胎儿血液中存在大量的16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，可以为胎盘合成雌三醇提供足够的前体。虽然胎儿和母体都可以合成16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，但由胎儿来源的16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯合成的雌三醇占胎盘雌三醇合成总量的90%，即胎盘雌三醇的合成前体主要来源于胎儿。现在已经明确，妊娠期胎盘雌三醇的合成主要途径如下：胎儿肾上腺首先合成DHEAS，然后DHEAS再在肝脏中羟化为16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，后者随脐带血到达胎盘，在胎盘硫酸酯酶、芳香化酶的催化下转化为雌三醇。由此可见，妊娠期雌三醇是由胎儿、胎盘共同参与制造的，故把妊娠期雌三醇合成称为胎儿-胎盘单位。由于16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯主要来源于胎儿，因此胎盘雌三醇的合成量可以反映胎儿的健康状况，临床上检测母体血液雌三醇的含量可用来判断胎儿是否存活。妊娠8～10周时，母体血液就已出现雌三醇，说明此时胎儿肾上腺已经具有合成DHEAS的能力。无脑畸形儿由于缺乏垂体ACTH对胎儿肾上腺的刺激，胎儿肾上腺发育不全，因此母体血浆雌三醇水平极低或根本不存在雌三醇，说明DHEA-S主要来源于胎儿肾上腺。胎儿肾上腺合成DHEAS的能力非常强，妊娠中期时每天可以分泌约100mg的DHEA-S，妊娠晚期时每天则分泌200mg DHEAS。 

 妊娠期间，不仅胎儿肾上腺分泌的DHEAS可以作为胎盘合成雌激素的前体，而且胎盘合成的激素还可以反过来调节胎儿肾上腺的功能。 

（一）hCG 

 在妊娠早期，人绒毛膜促性腺激素（hCG）主要起着维持黄体分泌孕激素的作用，直到胎盘本身具有合成孕激素的能力。因此，人类胎盘的hCG分泌高峰出现在妊娠第10周左右，以后分泌逐渐减少，妊娠第17～20周时分泌水平降至最低点，并维持在此水平直到分娩。胎盘hCG的分泌高峰与胎儿肾上腺的分泌功能存在一定的时间关系，而且成年人肾上腺皮质的网状带（类似胎儿带）存在hCG的受体，提示胎盘分泌的hCG可能影响胎儿肾上腺的功能。实验发现，给予出生一周的新生儿hCG，新生儿尿液的DHEAS排出量增加，提示hCG促进肾上腺DHEAS的分泌。 

（二）CRH和ACTH 

 CRH和ACTH分别是下丘脑和垂体分泌的激素，下丘脑分泌的CRH的主要功能为促进垂体ACTH的分泌。近年来发现人类胎盘也存在CRH基因和ACTH前体POMC的基因，胎盘可以合成大量的CRH和少量ACTH。胎盘分泌的CRH主要进入母体血液，但也有少量进入胎儿血液循环，促进胎儿垂体ACTH的释放。胎盘分泌的CRH还在胎盘局部以旁分泌或自分泌的方式调节胎盘ACTH的分泌。由胎盘和胎儿垂体分泌的ACTH则可以促进胎儿肾上腺的发育和分泌功能。因此，胎盘的CRH可以间接通过ACTH促进胎儿肾上腺的发育和激素分泌。最近有实验证明，CRH除了间接通过ACTH促进胎儿肾上腺的发育和分泌外，还直接作用于胎儿肾上腺的CRH受体促进DHEAS的分泌。