T淋巴细胞

T淋巴细胞，即胸腺依赖性淋巴细胞(thymus-dependent lymphocyte)简称T细胞，是机体适应性免疫应答的主要效应细胞，在抗感染、抗肿瘤等方面发挥着重要作用。T细胞的组成具有高度异质性，目前已提出多种分类方式，从不同角度对T细胞的群体进行划分与研究。

图  　T淋巴细胞的分化与亚型

通过T细胞受体(TCR)的类型可以将T细胞分为两个主要亚群——αβ T细胞和γδT细胞。αβT细胞和γδT细胞均由胸腺的多能双阴(double negative,DN)前体细胞分化而来。根据CD44和CD25的表达可以将DN可进一步分为分化的四个阶段：

①第一阶段CD44+CD25-(DN1)；

②第二阶段CD44+CD25+(DN2)；

③第三阶段CD44-CD25+(DN3)；

④第四阶段CD44-CD25-(DN4)。

在DN3阶段，β、γ和δ TCR位点进行DNA重排、表达功能性TCR链，通过选择不同的发育模式，产生两个不同的特征和功能的T细胞亚群。具有αβ TCR的T(αβ T)细胞通常表达CD4或CD8谱系标记，分别为辅助性T细胞(helper T cells,Th)亚群或细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)亚群，而在人类中具有γδ TCR的T细胞(γδT)通常不表达谱系标记。αβ T细胞通过TCR识别MHC分子呈递的多肽，而γδT细胞通过MHC非限制性依赖的途径来激活的。αβ T细胞和γδT细胞识别不同类型的抗原。

根据T细胞活化阶段，将T细胞分为初始T细胞(naïve Tcell,Tn)、效应T细胞(effector T cell)、记忆T细胞(memory T cell)。初始T细胞是一类在胸腺经历阴性与阳性选择，未在外周血中接受抗原刺激的T细胞，其特征性表达L-选择素(CD62L)、7型C-C趋化因子受体(CCR7)，缺乏CD25、CD44、CD69等活化标志。初始T细胞可识别免疫系统发育成熟过程中未曾识别的新抗原，进而诱导其向效应细胞、记忆细胞分化，触发机体免疫应答。效应T细胞是行使免疫功能的主要细胞，高表达整合素分子及高亲和力IL-2受体。根据其功能特征，可进一步分为辅助性T细胞（helper T cells,Th，即CD4+T细胞）、杀伤性T细胞（cytotoxic T cell,CTL，即CD8+T细胞）、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)。

1.Th细胞可进一步分为Th1、Th2、Th3、Th17、Tfh等亚群，分别执行抗感染免疫、辅助B细胞活化增殖及抗体生成、免疫抑制、募集吞噬细胞介导固有免疫及炎性反应、辅助B细胞应答等方面发挥重要作用。

2.CTL活化需要双信号(two signal model)介导——T细胞表面受体(T cell receptor,TCR)-CD3复合物与APC表面MHC-Ⅰ类分子的结合，以及T细胞CD28抗原与APC表面CD80(B7-1)、CD86(B7-2)的结合。活化的CTL通过分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素，或者增加自身Fas配体（FasL，即CD95L/Apo1L），进而介导异常细胞（肿瘤细胞或病毒感染细胞等）的凋亡。

3.Treg表型为CD4+CD25+Foxp3+的T细胞群，在免疫反应终末期介导终止T细胞免疫，维持机体免疫耐受，同时抑制体内未经阴性选择的自身反应性T细胞。Treg可进一步分为自然调节T细胞（nTreg，胸腺诱导来源，亦称胸腺Treg）、诱导调节T细胞（iTreg，外周血诱导而来，亦称外周来源Treg），两者均需要Foxp3的表达以介导分化和执行功能。

记忆T细胞可由效应T细胞分化而来，亦可由记忆T细胞接受抗原刺激直接分化而来，根据CCR7的表达差异，记忆T细胞可分为中心记忆T细胞(central memory T cell,TCM,CCR7+)、效应记忆T细胞(effector memory T cell,TEM,CCR7-)。近年亦有研究提出一群具有干细胞特性，即可自我更新的记忆T细胞，定义为记忆性干细胞样T细胞(stem cell like memory T cell,TSCM)。

此外，另一种分类提出一群类固有样T细胞，其功能介于固有免疫与适应性免疫之间，包括NKT细胞、黏膜相关不变T细胞(mucosal associated invariant T cell cells,MAIT)、γδT细胞。NKT细胞，亦被称作固有样淋巴细胞(innate-like lymphocyte,ILL)，既表达NK细胞表面标志物CD56，亦表达T细胞标志物TCRCD3复合物。一方面，NKT可同CTL一样发挥细胞毒作用；另一方面，NKT可通过分泌IL-4、IFN-γ，诱导Tn分化至Th细胞，发挥体液及细胞免疫作用。MAIT可抵御微生物感染，具有固有免疫样作用并可辅助获得性免疫，有证据指向其可能参与多发性硬化、炎性肠病的发生。γδT细胞大多为CD4-CD8-细胞，占全身T细胞的5%，分布集中于上皮组织，可识别微生物表面糖脂、核苷酸衍生物、病毒糖蛋白等，通过分泌IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、IFN-γ等发挥细胞毒作用。类固有样T细胞的功能与机制有待深入探索。

T细胞的激活

T细胞的激活依赖于其表面T细胞受体(T cell receptor,TCR)及CD4、CD8分子，表面抗原-抗体结合后触发内源性通路级联反应，进而介导T细胞的增殖、功能发挥及细胞死亡。为防止非成熟T细胞的活化或T细胞过度活化，T细胞的激活需要双信号刺激——第一信号为T细胞表面TCR-CD3复合物与APC表面的抗原肽-MHC复合物的识别与结合；第二信号为细胞因子刺激或与APC表面共刺激分子B7.1(CD80)、B7.2(CD86)结合。若仅有第一信号刺激，T细胞将呈现无反应性，此现象称作外周耐受(peripheral tolerance)。以下将T细胞的激活进行简要介绍。

天然TCR是由α链、β链或γ链、δ链构成的膜结合的异二聚体，其胞内段较短，无法完成信号转导，故需通过与相关跨膜蛋白的非共价相互作用诱导TCR下游信号通路的激活，相关跨膜蛋白包括CD3ε和CD3δ组成的异二聚体、CD3ε和CD3γ组成的异二聚体以及CD3ζ形成的同二聚体。CD3跨膜段存在带负电荷的氨基酸残基，而TCR跨膜段氨基酸残基带正电荷，故而TCR与CD3多聚体通过正负电荷作用组成TCR-CD3复合物，构成T细胞活化的第一信号。TCRCD3复合物并无内源催化活性，而CD3胞内段存在免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activated motif,ITAM)，其为保守的氨基酸序列(S/I/V/LxYxxI/V/L)，当受体配体结合后，ITAM基序可被Src激酶家族等催化，发生酪氨酸磷酸化，进而募集下游酪氨酸激酶，触发内源性信号通路。T细胞表面CD4或CD8分子分别与MHCⅡ类分子、MHCⅠ类分子结合，其胞内结构域募集Lck激酶，Lck可进一步磷酸化CD3、TCRζ、ZAP70、Vav、Shc等结构，增强TCRCD3复合物的活化。与此同时，T细胞表面的共刺激因子受体与靶细胞表面相应的配体相互作用，使共刺激因子受体胞内域磷酸化，进而活化磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)，触发下游磷酸化级联反应。CD28是目前发现的最典型的共刺激因子受体，可与靶细胞表面的CD80或CD86相互作用。除此之外，还有CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、ICOS和CD27等共刺激因子受体。以上双信号刺激可介导T细胞内源性活化通路，如磷脂酰肌醇信号通路、NF-κB信号通路、Ras信号通路、JAK-STAT通路等，最终作用于AP-1、NFAT、NF-κB等多种转录因子，调控基因表达，实现T细胞功能活化、增殖分化及活化诱导的T细胞死亡(activation-induced cell death,AICD)等。