促性腺激素释放激素

促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）为下丘脑分泌的生殖调节激素，其生理作用是调节垂体促性腺激素的合成和分泌，生成促性腺激素，将其从储备池中动员至释放的位置，继而直接释放。 

（一）产生部位及运输 

 GnRH神经细胞在下丘脑弓状核合成并分泌GnRH，转运至中隆，直接通过垂体门脉系统输送到腺垂体，或通过脑室膜细胞持续释放入第三脑室。GnRH含量最多的部位是在下丘脑核团的正中隆起弓状核（arcuate nucleus，ARC）。弓状核对调节GnRH脉冲式释放起重要作用。性激素可能通过刺激弓状核神经元突触联系反馈调节GnRH释放。弓状核中的神经肽Y（neuropeptide，NPY）可能是联系能量营养与生殖功能的“桥梁”，从而协调生殖与代谢的稳定。GnRH以LH释放激素为主，促使脑下垂体前叶释放大量的促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及较少的卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），故也称促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）。 

 （二）分泌特点 

 GnRH呈间歇而规律的脉冲式分泌，此由弓状核内部固有的节律决定。GnRH分泌量甚小且主要通过门脉系统进入垂体前叶，外周血中含量甚微，不易测出。GnRH分泌神经元与其他神经元交互连接，因此多种神经递质、激素及生长因子可交互作用并调节GnRH释放。GnRH半衰期仅2～4分钟，由于GnRH半衰期短暂并且迅速被周围循环所稀释，血液内的LH脉冲频率与GnRH分泌基本一致，常用测定血LH浓度变化以间接判断GnRH释放脉冲的频度与幅度。由于传递有生物效应的GnRH仅限于垂体门脉系统，对生殖周期的控制就需GnRH持续不断释放，并且需有精确的节律与幅度。 

 实验发现在卵巢周期的不同时期GnRH脉冲的频度与幅度是不同的。妇女早卵泡期GnRH脉冲频率为90～120分钟一次，晚卵泡期的高雌激素水平抑制GnRH的脉冲频率，呈现低幅高频型，孕激素抑制GnRH的脉冲频率，在黄体期为3～4小时一次，呈低频高幅型。Knobil和Hotchkiss的研究显示GnRH的脉冲频率变化从晚卵泡期的71分钟到黄体晚期的216分钟。 

（三）基因表达和化学结构 

 GnRH基因位于8号染色体短臂处，GnRH基因包含3个内含子和4个外显子，由2、3外显子和第4外显子的一部分共同编码GnRH前体，GnRH前体包括一个含23个氨基酸的信号肽、10个氨基酸的GnRH、一个断裂位点及含56个氨基酸的GnRH相关蛋白（GnRH associated protein，GAP）。1971年，Schally及Guillemin分别从猪和羊的下丘脑分离并提纯了GnRH，确定其结构为10肽，10个氨基酸形成“U”字形排列，即（焦）谷-组-色氨酸及其氨基酸末端，是GnRH的活性基团，与靶细胞上的受体结合，通过细胞膜的Ca+通道进入细胞。10个氨基酸中的第2、3位氨基酸残基是生物活性中心，第4～10位氨基酸残基参与和受体的结合，第8位氨基酸为GnRH调控促性腺激素合成后释放的关键。第6位甘氨酸、第5及7位氨基酸的连接易被内肽酶所破坏，第9和10位的甘氨酸的连接也易被羧基酰胺肽酶所切断。故GnRH在血液循环中的半衰期仅为2～4分钟。若第6位氨基酸被D型氨基酸替代，第10位甘酰胺代之以乙基胺，则可提高与受体的亲和力及耐酶解能力，成为GnRH的高效激动剂。在下丘脑性不排卵的病例，可应用脉冲式GnRH促成排卵，用合成的9肽的GnRH类似物或激动剂增强效应。根据不同的激动剂可为10肽GnRH数10～100倍受体结合效应。开始应用的几天，FSH和LH大量分泌并释放，为升调节期，数天后下丘脑的GnRH受体被持续占据，不能反映GnRH的脉冲刺激，FSH、LH的分泌被抑制，此时起到的是降调节作用。 

 根据对受体的亲和力，GnRH可分为三种类型：GnRH Ⅰ、GnRH Ⅱ和GnRH Ⅲ。GnRH Ⅰ即传统的GnRH，GnRH Ⅱ和GnRH Ⅲ存在于多种人类以外的动物，可能不直接参与促性腺激素的合成与分泌的调控。现已发现人类的GnRH Ⅱ基因位于20号染色体P13，与GnRH Ⅰ基因有明显区别，GnRH Ⅱ在中枢神经系统的分布与GnRH Ⅰ也明显不同，GnRH Ⅱ在脑外表达最高，在人体中的作用尚不清楚。GnRH Ⅲ的存在已经在人脑中被确认，但其作用不明，公认序列尚未在人类基因组中发现。 

 （四）分泌调节 

 GnRH分泌调节机制尚未完全阐明，已知的因素有以下几种： 

1.神经调控

中枢神经系统通过边缘系统、新皮质、中脑等区与下丘脑有复杂的神经联络，体内外的各种刺激通过神经通路影响下丘脑的脉冲式分泌。位于视交叉前区内接受雌激素的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GAGB）神经元对GnRH分泌的反馈可能起作用。下丘脑中分泌kisspeptin的Kiss1神经元释放的神经肽类可以刺激GnRH神经元释放GnRH，说明kisspeptin对正常的GnRH分泌起着重要的作用。多项研究已明确了GPR54/Kp通路的作用机制，胞膜上的GPR54受体与Kp结合后，激活胞质中的PKC/PIPC2通路，胞质中钙离子正常释放。 

 2.局部神经递质的调控 

 脑内多种神经递质都能影响GnRH的脉冲式分泌。GnRH脉冲释放受到儿茶酚胺中介，去甲肾上腺素对GnRH起刺激作用，而多巴胺及5-羟色胺起抑制作用，儿茶酚胺可能影响GnRH释放的频率及幅度，从而药物或精神因素可能改变儿茶酚胺合成或代谢，进一步影响GnRH脉冲释放而改变垂体功能。 

 3.卵巢性激素的反馈调节 

 弓状核上存在雌激素（estrogen，E）受体α和β，两种受体均可介导雌激素作用于GnRH神经元。GnRH基因包含了对雌激素-雌激素受体复合物作用的激素反应元件。GnRH基因转录在不同程度上受雌激素调控。雌激素可抑制GnRH的基因表达与生物合成，但对GnRH分泌的影响并不确定。雌激素和孕激素（progesterone，P）还可能通过多巴胺和β-内啡肽神经元间接影响GnRH的脉冲分泌。 

 4.垂体对GnRH的脉冲分泌直接进行反馈调节 

 这是经典的促性腺激素FSH和LH对上级中枢的短反馈。垂体前叶细胞膜上的G蛋白偶联受体，接受下丘脑GnRH脉冲信号，促使促性腺激素的合成，并对GnRH分泌的脉冲幅度和频率进行调节。 

 （五）GnRH类似物 

 GnRH受体为一种G蛋白受体，可通过三磷酸肌醇及甘油二酯作为第二信使刺激蛋白激酶，释放钙离子和激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）。该受体由14号染色体长臂21.1的基因编码并表达于许多脑外组织中。GnRH受体受许多因素影响，包括GnRH本身、抑制素、激活素、雌激素及孕激素。 

 通过将不同位置的氨基酸进行置换或去除，可以得到一些化学结构和GnRH相似的化合物，称为GnRH类似物（gonadotropin releasing hormone analog）。GnRH类似物包括GnRH激动剂（GnRH agonist，GnRH-a）和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH-A）。GnRH-a与天然的GnRH作用相同，因为替换了天然GnRH第6或10位氨基酸，半衰期延长，与受体的亲和性增加数十倍至百倍，且更加稳定。使用GnRH-a后，由于这是一种激动剂且作用更强，与垂体细胞的受体结合后会促使其分泌FSH和LH增加，继而需要受体变构恢复，以待下一个脉冲信号刺激。由于GnRH-a对GnRH受体有更高的亲和力，与GnRH受体的结合更为持久，使受体不能复位接受新的脉冲信号而失活。当GnRH-a持续存在时，大部分的受体被占据并移至细胞内，使垂体细胞表面的GnRH受体明显丢失并得不到补充而缺乏GnRH受体，不能对内源性或外源性的促性腺激素释放激素进一步发生反应。此外，持续而非脉冲式兴奋垂体可能增加了垂体的无反应性，使垂体的FSH和LH分泌显著减少，呈药物去垂体状态，卵巢处于卵泡早期甚至达绝经水平，称为垂体的降调节。这种状态会随停药而恢复。 

 GnRH-A的特点是天然10肽GnRH中多个氨基酸被取代。GnRH-A通过竞争性阻断GnRH受体而产生效应，没有最初应用GnRH-a后的垂体刺激作用，起效迅速，抑制效果呈剂量依赖性，保留垂体的反应性，对症状的早期改善更有效。目前GnRH类似物通过长期降调节可以治疗多种性激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢癌、乳腺癌、儿童性早熟、前列腺增生、前列腺癌等，可降低子宫颈癌的风险。胎盘自身可生成GnRH或GnRH样多肽物质。美国第一个批准的类似物是亮丙瑞林，又称为乙酸亮丙瑞林（leuprorelin acetate）。