肺缺血再灌注损伤
（一）病理生理变化
肺缺血再灌注损伤(lung ischemia-reperfusion injury,LIRI)，是指肺组织缺血一段时间后，当血流重新恢复时肺功能下降、肺组织结构破坏的现象。通常发生在肺移植术、肺动脉成形术、各种体外循环主动脉手术、心内直视手术、肺栓塞的血管再生治疗以及严重出血性休克和心肺复苏。作为一种无菌炎症，严重的LIRI导致原发性移植物功能障碍，这是肺移植后早期发病率和死亡率高的主要原因。缺血和再灌注被认为是两个独立的事件，每一种都会导致特定的肺部病变。主要病理为肺毛细血管扩张和肺泡上皮细胞连接断裂，微血管通透性增加、肺泡毛细血管间质水肿、肺血管阻力增加和中性粒细胞、巨噬细胞以及粒细胞的浸润、肺泡结构明显变形、上皮细胞变性，坏死和脱落。
（二）临床表现
肺缺血再灌注损伤的主要临床表现为肺血管阻力增加、肺动脉高压、气道压峰值增加、气体交换异常、严重的通气-血流比例失调、低氧血症、肺水肿、肺出血、急性呼吸窘迫综合征和急性呼吸功能衰竭。
（三）发病机制研究进展
肺缺血再灌注损伤是一个复杂的发病情况，涉及多种分子和细胞机制，在肺脏发生缺血时，肺内巨噬细胞、内皮细胞和其他免疫细胞的线粒体产生大量ROS（活性氧簇，主要与线粒体、NADPH氧化酶和NOS等相关），引起氧化应激，从而刺激炎性细胞因子TNF-α、IL-Iβ、IL-6、IL-8、IL-18和NF-κB释放，炎症因子增强内皮细胞的促炎机制，上调细胞表面黏附分子。这些变化致微血管系统发生生理变化，微血管通透性增加，肺血管阻力增加，导致肺损伤；在缺血期间线粒体损伤是不可避免的，主要包括线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)积累，Ca2+稳态、ATP消耗等一系列事件，线粒体损害在再灌注后变得不可逆转；同时，肺缺血再灌注可通过SIRT1/HMGB/NF-κB通路引起急性肺损伤。此外，细胞凋亡在LIRI发生发展中起重要作用，肺泡Ⅱ型上皮细胞是产生肺泡表面活性物质的场所，其功能丧失直接导致肺表面活性物质的组成、功能和代谢发生变化，从而引起肺顺应性降低。
近年来高质量的miRNA表达谱筛选出12个可能与LIRI病理生理过程相关miRNA，发现miRNA可与细胞自噬相互作用促进LIRI发生。miR-223过表达抑制HIF2α和β-catenin，从而促进自噬，增强了肺缺血再灌注损伤发生。同时miRNA可能通过改变炎症和/或凋亡反应中关键信号元素来诱导IRI[插图]。尽管lncRNA广泛参与了全身重要器官缺血再灌注过程中的各种调控通路，但在肺缺血再灌注损伤中的具体发病机制仍不清楚，亟待更多的研究去探索发现。
（四）防治措施
已有研究发现很多种能够减轻LIRI发生的治疗方法，主要包括缺血预处理和缺血后处理。
1.线粒体保护
亚硝酸盐可能会影响mtDNA的释放，从而影响炎症反应，抑制线粒体氧化磷酸化，减少mtROS。恢复肺功能、减轻血管渗透性和IRI诱导的肺水肿和炎症。
2.抑制炎症反应
包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药物、蛋白酶体抑制剂和抗炎细胞因子，抗炎因子主要以促炎转录因子抑制剂以及HMGB1拮抗剂为代表的炎症介质抑制剂；吡非尼酮在缺血前给药通过抑制TNF-α和NF-κB等促炎细胞因子的产生和细胞凋亡减轻大鼠模型LIRI；山萘酚通过抑制炎症因子的释放、减少氧化应激反应，起到对大鼠LIRI的保护作用。
3.减少中性粒细胞和肺泡巨噬细胞
可预防LIRI的一种有效的策略，环孢素A预处理通过降低肺泡巨噬细胞对缺氧和再灌注的反应减少肺再灌注损伤。
4.麻醉药预处理/后处理
可减轻IRI引起的细胞因子介导的肺损伤，动物实验表明在大鼠肺移植模型中七氟烷预处理和后处理后，通过抗炎和抗凋亡作用对IRI表现出显著的保护作用；利多卡因给药可减少IRI所致的miRNA表达失调，通过减轻炎症和/或凋亡反应中关键信号元素来减轻IRI的发生。
5.miR-233抑制剂
miR-233抑制剂可抑制血管周围和间质性肺水肿，肺泡小管的“透明质”改变，中性粒细胞浸润、巨噬细胞、肺间质、肺泡腔中的多形核细胞以及肺I/R损伤后的肺泡内出血。
6.NO管理
在肺IRI使用NO，可降低肺动脉压，提高PaO2，改善通气-血流比值，组织学上减少水肿和多形核透明中性粒细胞浸润。
7.RNA干扰技术
RNA干扰能干预NF-κB/TNF-α的信号传导通路，从而预防肺缺血再灌注损伤。
