益生菌制剂在急性胰腺炎患者临床治疗的作用
AP是由胰腺自我消化、细胞凋亡、炎性介质瀑布样级联作用、肠道细菌易位等多种机制参与导致的胰腺炎症损伤。其中肠道是AP最早波及的器官之一，AP可破坏肠道黏膜屏障，损害肠道免疫系统，造成肠道内各种细菌过度生长并易位。细菌产生的内毒素进入血液循环后，可造成炎症细胞过度激活，产生大量的炎症因子，从而引起全身炎症反应综合征，导致多器官功能障碍。50%以上的AP患者死于败血症及多器官功能衰竭。因此防治肠道屏障功能障碍对AP患者的预后具有重要意义。
在AP患者的治疗过程中，口服抗生素、导泻及实施早期肠内营养的效果已得到了肯定。但长期使用抗生素容易引起其他部位的感染，尤其易出现耐药菌或真菌感染。此外，长期使用抗生素会加重AP患者的肠道菌群失调。益生菌能调节肠道微生态，改善肠道屏障功能；多项随机对照临床试验及动物研究表明，益生菌能有效治疗许多胃肠道疾病如抗生素相关性腹泻、肠易激综合征、溃疡性结肠炎，以及胃肠外疾病如代谢综合征等。
近年来，益生菌对AP的作用备受关注。益生菌的概念早在1989年由Fuller提出，即食物中能改善肠道菌群平衡，对宿主健康发挥有益作用的活微生物。作为益生菌的微生物必须具有以下条件：自然存在于人的肠道中，能够在肠道表面定植，能够耐受致病物质和胆汁的降解。2001年世界卫生组织将益生菌定义为适当摄取后能对机体产生有益作用的微生物。益生菌能直接补充机体的正常菌群或选择性刺激正常菌群的生长繁殖，从而抑制外源性致病菌和内源性机会致病菌的过度生长和繁殖，抑制内源性感染的发生和发展。
益生菌在AP中的可能作用机制包括：
①抗菌作用益生菌能通过与肠道黏膜表面紧密黏附，阻断黏附位点，从而抑制肠道致病菌的定植和生长。此外，益生菌可通过产生竞争性抑制产物抑制致病菌代谢，并抑制其产生毒性产物，从而有效抑制致病菌生存。
②增强肠道屏障功能病原体和促炎细胞因子可破坏紧密连接蛋白的结构和功能从而增加肠道黏膜的通透性，因此容易造成肠道菌群易位。益生菌通过调节密封蛋白、闭合蛋白等紧密连接蛋白及热休克蛋白的表达，增强肠道上皮细胞的紧密连接，恢复肠道黏膜屏障功能的完整性。益生菌还可以诱导肠上皮细胞基因表达，促进肠道上皮分泌黏液，形成保护性屏障，阻止肠道免疫细胞与抗原富集的肠腔内复合物接触。
③免疫保护作用益生菌可调节抗原呈递细胞如B细胞、单核-巨噬细胞和树突状细胞的作用，还能通过激活Toll样受体4，抑制NF-κB的活化及蛋白激酶C信号传导途径，抑制促炎细胞因子的表达。
④减轻内脏痛，连续经胃灌入嗜酸乳杆菌后，能使直肠扩张刺激后脊髓背根神经节神经元产生动作电位的阈值明显升高，并降低动作电位的去极化速率，减少动作电位产生频率，表明益生菌可能具有治疗内脏痛的作用。
益生菌制剂作为AP的辅助治疗方法在动物实验和临床研究中已有许多报道。在动物实验中，Mangiante等通过结扎大鼠胰胆管诱导AP大鼠模型，并用植物乳杆菌进行干预，结果表明植物乳杆菌干预能显著降低AP大鼠肠系膜淋巴结和胰腺组织的细菌转移率。Sahin T等应用布拉氏酵母菌对AP大鼠进行治疗，发现布拉氏酵母菌能改善AP大鼠胰腺腺泡细胞和脱落上皮细胞的DNA损伤，并减少细菌感染。在国内研究中，姜平等用5%牛磺胆酸钠诱导急性坏死性胰腺炎大鼠模型，并用益生菌制剂（双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌三联制剂）进行干预，研究表明益生菌能显著降低急性坏死性胰腺炎大鼠血清淀粉酶、TNF-α和IL-6水平，降低48h死亡率，从而对急性坏死性胰腺炎起到保护作用。吴承堂等应用双歧杆菌合剂（含双歧杆菌，嗜酸乳杆菌和肠球菌）对急性坏死性胰腺炎模型犬进行治疗，结果显示益生菌能促进急性坏死性胰腺炎时的肠黏膜损伤修复，调节肠道菌群微生态平衡，保护肠屏障功能，减少肠道细菌和内毒素易位。
在临床研究中，Ridwan等应用六联益生菌制剂（包括嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌、两歧双歧杆菌和婴儿双歧杆菌）与从重症急性胰腺炎患者胰腺坏死液中提取的病原微生物进行共培养，研究发现益生菌能够抑制胰腺坏死液中多种病原体的生长，提示其潜在临床价值。Olah等对45名AP患者分别给予植物乳杆菌制剂和等剂量灭活植物乳杆菌（对照组）进行治疗，连续应用7天，结果发现益生菌组患者胰腺继发感染率和平均住院时间均显著降低，表明益生菌可有效减少AP患者败血症和外科手术干预的次数。此外，Lutgendorff等认为多种益生菌的联合使用，可能通过谷胱甘肽的生物化学反应，增加谷胱甘肽的数量，加快肠道固有菌群合成谷胱甘肽，从而降低AP引起的肠道功能紊乱，进而降低AP并发症的发生率。
另外，一些研究表明益生菌与抗生素、谷氨酰胺等联合应用可提高益生菌对AP的疗效。研究表明，应用添加植物乳杆菌的肠内营养对AP患者进行治疗，研究发现益生菌组患者胰腺感染、胰腺脓肿的发病率显著降低。Sadat Akyol等通过对AP模型大鼠单独应用布拉氏酵母菌或者与两种不同抗生素早期联合给药，发现应用布拉氏酵母菌可使AP大鼠细菌易位率降低，抗氧化能力增加；而联合应用布拉氏酵母菌和抗生素，特别是环丙沙星可显著改善血清淀粉酶水平和组织病理学评分。易文轶等表明应用益生菌联合谷氨酰胺的肠内营养能更好地保护AP肠道黏膜屏障的完整并促进肠黏膜屏障功能的恢复。这些研究均表明益生菌在辅助治疗AP的过程中，具有一定的临床应用价值。
然而，益生菌制剂对AP的治疗作用也存在不同的报道。来自荷兰的一项为期4年的多中心、随机、双盲、对照临床试验的结果引起了世界的广泛关注。该试验纳入298例SAP患者，并将其随机分为益生菌组和对照组，在常规治疗的同时，分别给予多菌种益生菌制剂（Ecologic641，成分为嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、玉米淀粉和麦芽糖糊精）和安慰剂的治疗方案，观察住院期间及出院后90天内患者感染性疾病并发症的发生情况。结果发现，益生菌组患者的病死率显著高于对照组，两组的主要死因均为多器官功能衰竭，但是益生菌组肠缺血发生率显著高于对照组。这表明预防性应用益生菌并未降低SAP患者感染性并发症的发生率，反而增加了其病死率。然而，Bongaerts等对PROPATRIA研究做了重新评估并提出质疑，将该研究中益生菌组的高死亡率归因于三个因素：胰蛋白酶对肠上皮细胞的损害；益生菌的含量不足；给予过量的多糖。虽然每个单独的因素不足以提高益生菌组死亡率，但若几种因素产生了协同作用可能会提高其死亡率。此外PROPATRIA方案很可能导致患者的小肠中产生极高浓度的乳酸和乙酸，而这些物质无论是来自益生菌还是来自体内肠道菌群，都会导致持续性、危险性的中毒症状。最后，Bongaerts等对SAP患者的益生菌治疗提出几点建议：
①在首次发病后立即开始益生菌治疗；
②限制可发酵碳水化合物的摄入；
③防止患者自身肠道菌群的细菌过度生长；
④增加益生菌的剂量。
