肝炎的微生态防治

由于肝炎患者常有不同程度的肠道微生态失调，并且微生态失调又可通过多种方式加重肝脏原有损伤。两者之间存在着紧密联系，如不进行有效预防治疗，可形成恶性循环，导致严重的临床后果。通过使用选择性肠道去污和微生态制剂调节肠道微生物菌群是治疗慢性肝脏疾病的新兴治疗策略。因此，我们认为肠道微生态调节治疗必须作为肝炎患者综合治疗的一个不可缺少的重要环节，强调预防为主，兼顾治疗。目前国际上采用了多种调节肠道微生态的方法，并取得了一定的效果。如下所示：

1.选择性肠道去污

该疗法起源于欧洲，采用窄谱抗生素去除肠道革兰氏阴性杆菌及真菌，减少肠道革兰氏阴性杆菌的数量，降低肠道内毒素水平，减少肠道细菌移位的发生率，减少感染的发生率及内毒素血症的发生率，尽可能的保护肠道专性厌氧菌。并且，选择性肠道去污已显示可以有效预防胃肠道出血和肝硬化患者的细菌感染，以及预防自发性细菌性腹膜炎复发。另外，研究表明选择性肠道去污可以改善肝硬化的高动力循环状态。自发性细菌性腹膜炎是肝硬化患者最常见的并发症，肝硬化发生自发性细菌性腹膜炎的概率高达60%～70%，病死率高达30%，其病原体主要是肠道来源的革兰氏阴性杆菌。因此，对肝硬化患者使用选择性肠道去污预防自发性细菌性腹膜炎的发生是有重要临床意义的。许多研究报道应用诺氟沙星可以有效预防肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生。但考虑到慢性肝病病程较长，长期应用抗生素，一方面则易诱导耐药菌的产生，另一方面可因应用抗生素不当，而导致药物性肝损，加重肝病病情。因此，有学者认为选择性肠道去污方法应该严格限制于那些易发生细菌感染的高危患者之中。目前，一般认为短期使用选择性肠道去污治疗肝脏疾病是相对安全的而长期使用需谨慎。

2.微生态调节剂的应用

微生态调节剂的应用主要包括益生菌、益生元和合生元。

(1)益生菌：

目前应用于临床的益生菌制剂较多，主要有双歧杆菌和乳杆菌两大类。益生菌补充的目的在于调整肠道微生态，恢复肠道微生态平衡，提高肠道定植抗力，抑制致病菌过度生长，修复肠道黏膜屏障，抑制肠道细菌移位，降低血浆内毒素水平，减少肝脏氧自由基的产生，减轻肝脏损伤。国际上有200多种益生菌制剂，疗效比较确切的有鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)等。研究发现鼠李糖乳杆菌减轻酒精性肝炎大鼠模型肠道渗透性，缓解氧化应激损伤和炎症水平。研究报道使用植物乳杆菌可以显著减轻大鼠D-半乳糖胺诱导的肝损伤。另有研究表明使用乳杆菌和双歧杆菌的混合制剂可以显著改善肝缺血再灌注引起的大鼠肝损伤。有学者使用乳杆菌制剂预防肝硬化门脉高压症患者上消化道出血中取得显著效果。治疗后胃镜检查发现曲张的食管静脉红色征消失，B超检查门静脉直径显著缩小。研究也发现益生菌合剂VSL#3和婴儿双歧杆菌或干酪乳杆菌可通过抗氧化作用改善脂多糖和D-半乳糖胺造成的肝脏损伤。研究使用唾液乳杆菌LI01和戊糖片球菌LI05能够显著降低肝衰竭动物细菌移位和减轻肝脏损伤。唾液乳杆菌LI01和戊糖片球菌LI05能明显减轻肝硬化大鼠肝纤维化程度，显著延长肝硬化大鼠生存时间。双歧杆菌和乳杆菌联用效果要好于单用双歧杆菌或乳杆菌，目前益生菌加用肠黏膜营养剂或抗氧化剂是国际上研究的热点，已经在动物肝病模型上取得了比较好的效果。今后需要在此基础上进行大规模的临床肝病肠道微生态干预研究，以确定其疗效及其机制。

(2)益生元：

益生元是指一类能选择性的促进一种或几种有益菌生长以提高肠道定植抗力，并抑制潜在致病菌生长及其有害代谢物的产生，以减少内毒素的产生，从而促进宿主健康的非消化性低聚糖，包括果聚糖、乳果糖、菊糖及乳梨醇等制剂。研究发现乳果糖选择性促进肠道有益菌如双歧杆菌和乳杆菌的生长，抑制肠杆菌科细菌的生长，减少有毒代谢物质如内毒素的产生；还可减少肠道氨的产生；同时通过其酸性代谢产物刺激肠道蠕动，使肠道细菌及其内毒素的排出加快，并且几乎没有任何不良反应。这在临床应用乳果糖预防、治疗肝性脑病得到了广泛应用，取得了非常好的疗效。有研究对30例慢性病毒性肝炎伴肠源性内毒素血症的患者使用乳梨醇治疗3周，发现乳梨醇通过促进肠道有益菌如双歧杆菌和乳杆菌的增生，抑制有害菌如产气荚膜梭菌的生长，进而显著降低患者血内毒素水平。乳梨醇明显改善患者临床症状，极大提高患者的生活质量。故可应用于慢性重型肝炎患者的肠道微生态调节治疗。另外益生元较益生菌有若干优越性，比如不存在保存活菌的技术难关，稳定性好，有效期比较长等，值得临床推广应用。

(3)合生元：

将益生菌和益生元同时合并使用（益生菌+益生元）。是两者有选择的组合，不是作用简单的相加，而是有协同作用。国际上多采用双歧杆菌、乳杆菌和发酵型纤维联合应用。最近学者在证实了肝硬化亚临床性肝性脑病存在着肠道菌群紊乱的基础上，采用合生元（四种冻干保存的菌种和发酵性纤维）治疗肝硬化亚临床性肝性脑病取得了一定的疗效。治疗后发现其在显著提高肠道内乳杆菌的水平和降低肠道内大肠埃希菌、葡萄球菌及梭菌属的水平的同时，还可改善肝脏功能，降低血内毒素和血氨的水平和肠道内pH，并且可以显著改善患者亚临床性肝性脑病的Child-Pugh的分级，并有50%的患者的亚临床性肝性脑病得以逆转。

3.粪菌移植

粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是将健康志愿者的粪菌移植到患者肠道内，以重建患者肠道微生态稳态，从而发挥治疗肠道菌群失调疾病的作用，为治疗肝炎患者肠道菌群失调提供了新的方法。研究表明肠道菌群可以调节人体免疫系统，从而保护免疫系统抵御乙型肝炎病毒的侵袭。研究发现FMT能够有效辅助恩替卡韦或替诺福韦治疗乙型肝炎e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者清除乙型肝炎病毒。目前，需要大量的双盲、随机对照试验证实了FMT治疗肝炎患者肠道菌群失调的有效性和安全性，阐明FMT治疗肝炎患者的机制，为治疗肝炎提供新的方法。

4.其他调节肠道微生态的药物

胆盐和胃肠动力药物亦可调节肠道微生态。

(1)胆盐：

胆汁可抑制肠道内许多细菌的生长，动物实验证实胆道梗阻导致小肠内细菌过度生长，并促进细菌移位。在动物实验中发现给肝硬化大鼠全程灌服结合型胆盐可以明显改善肠道菌群，促进胆汁分泌，减少细菌移位的发生率和血内毒素水平，并可以增加动物存活率。

(2)胃肠动力药物：

肝脏疾病常有胃肠动力障碍，肠动力异常易导致小肠内细菌过度生长，从而导致细菌移位，引起感染。研究发现利用胃肠道动力促进药物西沙必利可以显著加快肝硬化大鼠肠蠕动，调节肠道菌群。临床研究表明，肝硬化患者使用西沙必利6个月可降低口-结肠转运时间，同时可清除约80%患者的小肠细菌过度生长。研究还显示，安慰剂组有2例(2/10)患者发生了自发性细菌性腹膜炎及尿路感染，而治疗组未见有感染的发生。