龋病、牙周病的肠道微生态改变

口腔中的细菌可以通过摄入食物被带入胃内，细菌是龋病和牙周病的主要致病因素，在龋洞和牙周病的牙周袋中分离出的某些细菌有可能引起肠道微生态改变。

（一）口腔中幽门螺杆菌的定植与胃肠疾病之间的关联性

Marshall等从胃黏膜上分离培养出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)，证实其是各型慢性胃炎的主要病原体，并且是胃癌的早期危险因素。幽门螺杆菌主要定居在胃黏膜上，但其传播途径尚不明了。Krajden等从口腔中分离出幽门螺杆菌，证实了口腔内有幽门螺杆菌的定植和寄居，并且是人体幽门螺杆菌的第二储菌库。

幽门螺杆菌的最佳生长环境是含5%～10%的血液营养脂，生长环境要求在35～37℃，可在龋洞和牙周病的牙周袋中分离出，彭惠等检测发现胃黏膜与唾液中幽门螺杆菌的2种空泡细胞毒素A(vacA)基因型的一致率为98%。提示，口腔中幽门螺杆菌可能是胃幽门螺杆菌感染的主要储存库。目前认为，龋病牙周病致局部幽门螺杆菌增加，其原因可能是局部内环境的改变有利于幽门螺杆菌的生长繁殖。在对牙周病受检者中，有1/3患者主诉有胃病史。以往认为，由于患有口腔疾病可以造成咀嚼功能障碍，从而加重胃肠消化负担。除上述原因外，口腔菌斑中幽门螺杆菌的增加，也可能是导致胃肠疾病的重要原因之一。

牙周健康状况与幽门螺杆菌的定植关系密切。牙周病患者牙菌斑的酸性微生态环境，牙周袋内较低的氧化还原电位，都为幽门螺杆菌提供了理想的生存环境。口腔中的幽门螺杆菌可以随唾液源源不断地被吞咽到胃中，这可能是胃病复发的重要因素，Young等研究发现口腔中的幽门螺杆菌和胃内的幽门螺杆菌在形态学上并没有区别，其生化特性和免疫特性也相似。但也有学者认为幽门螺杆菌在口腔中的存在是一过性的，口腔与胃内幽门螺杆菌感染无明显相关性。

（二）具核梭形杆菌与肠道疾病关联的研究

具核梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum)，是一种革兰氏阴性、专性厌氧、无芽孢，不具备运动能力的梭形杆菌属细菌，早期研究表明该菌是口腔共生菌群，后来研究发现多种牙周疾病与其密切相关，并在菌斑的形成的早中晚期均发挥了重要的作用。具核梭形杆菌常作为积聚桥，在口腔细菌牙面定植和相互聚集中起重要作用。随着研究的不断深入，发现具核梭形杆菌与牙周疾病以外的多种疾病的发生密切相关，比如中耳炎、急性化脓性阑尾炎、炎性肠病、结直肠腺瘤、结直肠癌等。

炎性肠病是结直肠癌发生的危险因素，而具核梭形杆菌同时和这两种疾病密切相关。与炎性肠病相比，具核梭形杆菌在结直肠癌致病作用相关机制方面的研究更为透彻。临床研究发现，具核梭形杆菌在结直肠癌部位富集，提示具核梭形杆菌与结直肠癌的发生密切相关。在此基础上，进一步研究具核梭形杆菌与结直肠癌之间的作用机制发现，具核梭形杆菌通过其表面FadA黏附素和结直肠癌细胞表面的E钙黏蛋白相结合，从而侵入到癌细胞并促进了癌细胞增殖。此外，具核梭形杆菌表达的Fap2蛋白通过和人类免疫细胞表面的T细胞免疫球蛋白及免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)结构域受体发生相互作用，抑制了自然杀伤细胞及T细胞等免疫细胞的活性，从而抑制了免疫细胞对结直肠癌细胞的杀伤作用。有学者通过动物实验先后证明了口腔连续接种或者尾静脉注射具核梭形杆菌，可以使其在结直肠癌中定植、聚集，从而促进了结直肠癌的发生和发展。综上所述，具核梭形杆菌通过消化道的物理途径和血液途径都能够对结直肠癌产生影响。

（三）胃癌前病变患者龋病和牙周病相关细菌及口腔细菌多样性的研究

有研究报道，慢性炎症是疾病进展初期的主要原因，由于牙周致病菌感染可以导致慢性系统性炎症，而后者又是胃癌发展过程中重要的危险因素，推测牙周主要致病菌的存在增加了胃癌发生发展的风险。为验证此假说，孙静华等进行了一项临床探索性的病例对照研究，通过实时定量PCR检测唾液及牙菌斑样本中的四种牙周病相关主要致病菌：牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythensis)，齿垢密螺旋体(Treponema denticola)，伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)；两种龋病相关主要致病菌：变异链球菌(Streptococcus mutans)和远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)。结合临床相关指标及患者的人口统计学胃癌风险因子，探索口腔感染性疾病与胃癌的发生发展是否存在一定的相关性。

结果表明，病例组和健康对照组的唾液中的两种龋病相关主要致病菌（变异链球菌和远缘链球菌），无论是检出率还是DNA水平均没有显著性差异。与健康对照组相比，胃癌前病变患者的牙周健康状况较差，牙周主要致病菌的含量与健康对照人群有所不同：病例组和对照组的唾液和牙菌斑中牙周病主要病原菌齿垢密螺旋体、伴放线放线杆菌和福赛斯坦纳菌的DNA水平均高于对照组，伴放线放线杆菌在两组中差异具有统计学意义(P＜0.05)，提示伴放线放线杆菌可能在胃癌与牙周病相关性中发挥作用；唾液样本中牙龈卟啉单胞菌的DNA水平在两组间则颇为相近，病例组稍低于对照组。牙菌斑样本中的牙龈卟啉单胞菌则是病例组略高于对照组，但差异不具有统计学意义。同时，采用聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳分析技术(PCR-DGGE)，首次探索胃癌前病变患者口腔中唾液和龈下菌斑细菌的多样性，并提出胃癌前病变患者口腔中龈下菌斑的细菌多样性与健康人群相比有所上升的结论。并发现口腔中牙周病原菌阳性位点数与龈下菌斑细菌多样性呈正相关，与唾液细菌多样性呈负相关的现象。提示我们多种细菌有可能直接参与牙周慢性炎症并可能与早期胃癌高危因素有关。