脑缺血再灌注损伤
脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)是脑组织在缺血一定时间后，重新恢复血液灌注后，脑功能不但不能恢复，反而出现了更为严重的组织结构损伤和功能障碍。成人脑质量占全身质量的2%，但耗氧量占全身耗氧量的20%，脑内神经元活动高代谢主要靠葡萄糖有氧氧化供给能量，对氧气和葡萄糖剥夺极为敏感，脑血流终止15秒后氧储备耗竭，发生昏迷，4～6分钟后脑组织将发生不可逆损伤，因此脑组织是对缺血缺氧最敏感且耐受能力最差的器官，也是最容易发生缺血再灌注损伤的器官。
（一）病理生理变化
缺血是脑组织损伤的始动环节，持续的无灌注必然导致死亡，恢复缺血区的血流灌注是脑组织损伤修复的必需条件。
脑组织缺血后能量代谢障碍是主要的病理过程。脑组织缺血后氧分压降低，组织缺氧，葡萄糖代谢途径由有氧代谢转为无氧代谢，完全缺血60秒，即可引起ATP耗竭，ADP/ATP比值增高，导致能量和蛋白质合成障碍，引起线粒体及其他组织进一步损伤。ATP产生减少，Na+-K+-ATP泵及Ca2+泵酶活性减低，细胞内Na+及Ca2+增多，进一步引起神经细胞水肿及凋亡。此外无氧代谢中丙酮酸转化为乳酸，细胞内H+增高，加重脑细胞水肿及坏死。
脑组织缺血出现血流再灌注后将经历几个不同阶段，因为缺血时间、缺血程度、再灌注时间以及患者基础状态等因素的影响，各个阶段之间并没有明显界限，且持续时间有所不同。再灌注初始阶段虽然颅内大血管再次获得血供，但因脑灌注压尚且不足，小动脉痉挛，毛细血管内皮肿胀等，微循环无复流，发生较为短暂的多灶性无灌注期。再灌注后10～15分钟，因血管麻痹等影响，出现持续约15～30分钟的一过性，不均匀的全脑充血期。脑缺血2～12小时后，虽然体循环血供恢复，但全脑血流量仍较正常降低50%，出现迟发性全脑低灌注期。而12～20小时后，脑血流有可能会恢复，也有可能仍然处于持续低灌注或继发性脑充血状态，最终发生脑死亡。
脑缺血时脑细胞生物电发生改变，出现病理性脑电慢波，缺血一定时间后再灌注，慢波将会持续并加重。
缺血时脑的最明显的组织学变化为脑水肿及脑细胞坏死，再灌注后脑水肿持续加重，一般在10～15小时到达高峰。脑水肿的产生是膜脂质过氧化使膜的结构破坏和钠泵功能障碍的结果。
（二）临床表现
脑水肿引起的颅内压增高症状：头痛、恶心、意识障碍甚至昏迷，以及相应区域神经元功能障碍，如抽搐、肌阵挛、偏瘫、认知障碍等，甚至出现植物状态、脑死亡。
（三）发病机制
脑缺血再灌注损伤是一个复杂的过程，涉及多种发病机制，主要与氧化应激、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、炎症反应、NO合成增多以及细胞凋亡等有关。
脑缺血再灌注过程中大量的活性氧自由基在体内蓄积，引起组织细胞氧化损伤。ROS可以直接引起酶失活，从而引起细胞呼吸链代谢障碍，细胞能量生成障碍，还可以诱发细胞脂质膜过氧化，产生细胞毒性物质，导致神经细胞坏死。ROS可以直接攻击线粒体，造成线粒体结构及功能障碍，使线粒体通透性转换孔mPTP异常开放，导致大量离子内流，启动细胞内级联凋亡途径的活化物而促进细胞凋亡。此外，ROS可通过激活内质网应激，激活内质网相关性死亡途径，如激活caspase12、c-Jun氨基末端激酶和诱导C/EBP同源蛋白表达等最终诱导细胞凋亡。
细胞内钙超载是脑缺血再灌注过程中造成神经元损伤的共同途径。细胞内钙超载可激活磷脂酶A2和C，一氧化氮合酶及钙依赖蛋白酶，造成氧自由基及NO大量蓄积，线粒体功能障碍，脑血管痉挛，加重脑组织无灌注时间，并且可以使血脑屏障通透性增大，加重脑组织水肿。
脑缺血后5～7分钟，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢爆发性释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA、AMPA和KA受体）引起神经细胞急性渗透性肿胀，造成细胞毒性脑水肿，导致细胞坏死和凋亡。
脑缺血再灌注后，白细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞等重要的炎性细胞激活，炎细胞浸润后可产生细胞因子、趋化因子和黏附分子（选择凝集素家族、免疫球蛋白家族、整合素家族）等大量的炎性介质，阻塞微小血管，造成继发性低灌注，释放氧自由基、缩血管物质和蛋白水解酶，增加血管通透性，使血脑屏障破坏，加重了缺血再灌注区损伤，导致脑组织缺血性坏死，脑水肿和神经元损伤增加。
脑缺血再灌注后，NO大量合成，一方面可以通过扩张脑组织微血管、改善缺血脑组织血供、抑制血小板聚集、减轻脑缺血/再灌注损伤，具有一定的神经保护作用；另一方面，参与脑缺血急性脑损伤与迟发神经元死亡过程。
脑缺血再灌注损伤后，一方面缺血缺氧本身激活了促凋亡相关基因表达；另一方面氧自由基蓄积，细胞内钙超载，NO合成增多以及兴奋性氨基酸均可通过不同的机制诱导神经元细胞发生凋亡。
（四）防治措施
1.预处理
预处理可以增强脑缺血中的内源性保护机制，为后续严重脑缺血提供神经保护适应，激活大脑的保护状态。研究显示七氟烷及右美托咪定等麻醉药预处理，可以显著降低大鼠CIRI所致的神经功能缺损评分、脑水肿和脑梗死面积。低氧预处理可增强缺血缺氧性损伤的耐受性，通过特定的机制提供神经保护，减少细胞损伤凋亡。RIPC可以通过介导神经元和体液两种途径提供内皮细胞保护。电针在百会穴预处理可通过腺苷A1受体的作用，对短暂性脑缺血有保护作用。
2.后处理
研究证实，异氟烷后处理在脑内起着神经保护作用，异氟烷后处理对急性缺氧缺血性脑损伤（如急性颅脑损伤和缺血性脑卒中）的保护作用优于预处理。
3.药物防治
发生脑缺血再灌注损伤后，药物治疗是目前临床最常用的治疗方法，主要有脱水降颅内压改善脑细胞水肿，抗凝及抗血小板聚集改善脑组织微循环，控制血糖维持机体水电解质酸碱平衡，营养神经，降低脑代谢，抗氧化，钙通道阻滞剂等。此外近年来的研究提示部分中药成分（如三七皂苷、丹参川穹嗪及姜黄素等）在脑缺血再灌注损伤中取得了良好疗效。
4.亚低温治疗
亚低温治疗是目前国内外公认的最有效的神经保护方法，目前推荐自主循环恢复后尽早开始实施亚低温治疗，常用物理降温，肌松冬眠合剂联合呼吸机辅助通气进行降温，维持核心温度为32～34℃，持续12～24小时。
5.高压氧治疗
在呼吸循环稳定状态下进行高压氧治疗，高压氧可以提高血氧含量，减少微血栓形成，改善细胞内钙超载，促进机体清除自由基，增强细胞功能与活力，促进侧支循环建立，改善缺血部位血供。
